Anthony Marson, Girvan Burnside, Richard Appleton, Dave Smith, John Paul Leach, Graeme Sills, Catrin Tudur-Smith, Catrin Plumpton, Dyfrig A Hughes, Paula Williamson, Gus A Baker, Silviya Balabanova, Claire Taylor, Richard Brown, Dan Hindley, Stephen Howell, Melissa Maguire, Rajiv Mohanraj, Philip E Smith, on behalf of the SANAD II collaborators

The Lancet 2021

Introduction

L’étude SANAD Ia identifié le valproate comme étant supérieur à la lamotrigine pour le contrôle des crises et supérieur au topiramate en cas d'échec du traitement dans les épilepsies généralisées. Un essai en double aveugle sur 16 semaines de traitement dans l'épilepsie absence de l’enfant etde l’adolescent a montré que le valproate et l'éthosuximide étaient supérieurs à la lamotrigine en ce qui concerne le délai avant l'échec du traitement. Les essais cliniques randomisés n'ont pas démontré l'efficacité clinique ou le rapport coût-efficacité du lévétiracétam lorsqu'il est utilisé en monothérapie de première intention chez les patients atteints d'épilepsie généralisée ou inclassable. L'objectif de l'étude SANAD II était de comparer l'efficacité clinique à long terme et le rapport coût-efficacité du lévétiracetam par rapport au valproate chez des participants ayant reçu un diagnostic récent d'épilepsie généralisée ou inclassable.

Méthode

SANAD-II était un essai de phase 4, multicentrique, ouvert, contrôlé et randomisé, mené dans 69 services de neurologie adulte et de pédiatrie du britannique. Les participants pouvaient être recrutés s'ils étaient âgés de 5 ans ou plus, s'ils avaient des antécédents d'au moins deux crises d'épilepsie non provoquées nécessitant un traitement, si leur diagnostic clinique d'épilepsie était un syndrome d'épilepsie généralisée ou était inclassable, et s'ils n'avaient jamais été traités avec un médicament anti-épileptique. Les crises et syndromes épileptiques ont été classés selon les classifications de la Ligue internationale contre l'épilepsie sur la base de la sémiologie des crises et des résultats de l'électroencéphalogramme (EEG). Le protocole de l'essai fournissait des indications sur la titration initiale du médicament et sur les doses d'entretien basées sur la pratique courante, bien que les cliniciens pouvaient les adapter en fonction des besoins. Tous les médicaments ont été pris par voie orale. Pour les participants âgés de 12 ans ou plus, les doses d'entretien initiales conseillées étaient de 500 mg deux fois par jour pour le lévétiracétam et le valproate. Pour les enfants âgés de 5 à 12 ans, les doses d'entretien quotidiennes initiales conseillées étaient de 25 mg/kg pour le valproate et de 40 mg/kg pour le lévétiracétam.

Résultats

520 participants ont été randomisés : 260 pour le lévétiracetam et 260 pour le valproate. L'âge médian des participants était de 13.9 ans. Environ trois quarts des participants présentaient une épilepsie généralisée. Parmi les participants atteints d'épilepsie généralisée, 26.2% souffraient d'épilepsie absence de l’enfant, 9.1% d'épilepsie d'absence de l’adolescent, 12.8% d'épilepsie myoclonique juvénile, 5.8% d'épilepsie généralisée avec crises tonico-cloniques au réveil, et 45.3% étaient classés comme épilepsie généralisée idiopathique non spécifiée. L'analyse en intention de traiter du délai de rémission à 12 mois n'a pas permis de conclure à la non-infériorité du lévétiracétam par rapport au valproate, (HR = 1.19 [IC 95 % = 0.96-1.47]). A 1 an, 9 % moins de patients étaient en rémission à 12 mois sous lévétiracetam que sous valproate. L'analyse par protocole a montré que la rémission à 12 mois était supérieure avec le valproate qu'avec le lévétiracetam. Le valproate était supérieur au lévétiracetam pour le délai avant la première crise (HR 0.82 [IC 95 % = 0.67-1.00]).  Le valproate était également supérieur au lévétiracetam pour le délai avant l'échec du traitement, quelle qu'en soit la raison (HR 0.65 [0.50-0.83]). L'analyse des deux principales raisons d'échec du traitement a montré que le valproate était supérieur au lévétiracétam pour l'échec du traitement dû à un contrôle insuffisant des crises (HR 0.43 [IC 95 % = 0.30-0.63]), mais aucune différence entre les groupes n'a été trouvée pour l'échec du traitement dû à des effets indésirables inacceptables (HR 0.93 [0.61-1.40]. La prévalence des effets secondaires était de 37% dans le groupe valproate et de 41% dans le groupe lévétiracetam. Il y avait plus d’effet secondaire psychiatriques dans le groupe lévétiracetam (26%) que valproate (14%) ; et plus de prise de poids dans le groupe valproate (10%) que lévétiracetam (3%). Les effets de sous-groupe ont été explorés dans une analyse post-hoc et ont indiqué un avantage important pour l'initiation du valproate chez les participants présentant d'autres épilepsies généralisées idiopathiques (HR 1,55 [IC 95 % 1,14-2,11]), la différence des taux de rémission immédiate à 12 mois étant de 19,1 % (6,6-31,7), mais pas pour les épilepsies absence (HR 0,90 [0,60-1,35]) ni pour les épilepsies non classées (1,07 [0,69-1,67]).

Conclusion

Selon les auteurs de l'étude SANAD II, le lévétiracétam n'est ni cliniquement efficace ni rentable par rapport au valproate chez les patients souffrant d'une épilepsie généralisée ou non classifiée récemment diagnostiquée. Les auteurs ont constaté un taux de rémission immédiate à 12 mois supérieur de 9 % (IC 95 % 1-18) avec le valproate (26 % vs 36 %). Le lévétiracétam était inférieur au valproate en ce qui concerne le délai avant l'échec du traitement, le délai avant la rémission à 2 ans et le délai avant la première récidive de crise. L'échec du traitement dû à un contrôle insuffisant des crises était plus probable avec le lévétiracétam qu'avec le valproate (HR 0.43 [0.30-0.63]). L'analyse coût-utilité a montré que le lévétiracetam n'était pas rentable par rapport au valproate aux seuils de rentabilité en vigueur dans le NHS britannique.

Cette étude présente plusieurs limites importantes. Bien que 397 (76%) participants aient été classés comme ayant une épilepsie généralisée, seuls 271 (52%) présentaient des anomalies généralisées sur leur EEG, ce qui indique que certains des 24% de participants restants ont pu être mal classés. De plus, à l'exception des participants atteints d'épilepsies absence, le nombre de participants classés avec un syndrome d'épilepsie généralisée spécifique au moment de la randomisation était faible, ce qui a empêché les analyses de sous-groupes pour les syndromes, tels que l'épilepsie myoclonique juvénile.

Anthony Marson, Girvan Burnside, Richard Appleton, Dave Smith, John Paul Leach, Graeme Sills, Catrin Tudur-Smith, Catrin Plumpton, Dyfrig A Hughes, Paula Williamson, Gus A Baker, Silviya Balabanova, Claire Taylor, Richard Brown, Dan Hindley, Stephen Howell, Melissa Maguire, Rajiv Mohanraj, Philip E Smith, on behalf of the SANAD II collaborators.

The Lancet 2021

Introduction

L’étude SANAD I a identifié la lamotrigine comme non inférieure à la carbamazépine pour le délai de rémission à 12 mois et supérieure à la carbamazépine, la gabapentine, l'oxcarbazépine et le topiramate pour le délai d'échec du traitement. Il n’existe pas de données comparatives pour le lévétiracetam et le zonisamide qui ont pourtant l’AMM en monothérapie dans cette indication. L'objectif de l’étude SANAD II était d'évaluer l'efficacité clinique à long terme et le rapport coût-efficacité du lévétiracétam et du zonisamide par rapport à la lamotrigine en monothérapie chez les personnes souffrant d'épilepsie focale nouvellement diagnostiquée.

Méthode

SANAD-II était un essai de phase 4, multicentrique, de non-infériorité, ouvert, contrôlé et randomisé, mené dans 65 services de neurologie adulte et de pédiatrie britannique. Les participants pouvaient être recrutés s'ils étaient âgés de 5 ans ou plus (sans limite d'âge supérieure), s'ils avaient des antécédents d'au moins deux crises d'épilepsie non provoquées nécessitant un traitement anti-épileptique, avec ou sans électroencéphalogramme et s'ils n'avaient jamais été traités par un médicament anti-épileptique. Étaient exclus les patients avec une maladie neurologique progressive (ex : tumeurs). Les participants ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir soit de la lamotrigine, soit du lévélévétiracetam, soit du zonisamide. SANAD II était un essai ouvert. Le protocole de l'essai fournissait des conseils sur la titration initiale du médicament et les doses d'entretien basées sur la pratique courante, bien que les cliniciens aient pu adapter ces dernières. Pour les participants âgés de 12 ans ou plus, les doses d'entretien initiales conseillées étaient la lamotrigine (50 mg le matin et 100 mg le soir), le lévétiracétam (500 mg deux fois par jour) et le zonisamide (100 mg deux fois par jour). Pour les enfants âgés de 5 à 12 ans, les doses d'entretien quotidiennes initiales conseillées étaient la lamotrigine (1-5 mg/kg deux fois par jour), le lévétiracétam (20 mg/kg deux fois par jour) et le zonisamide (2-5 mg/kg deux fois par jour).

Résultats

Un total de 990 participants ont été randomisés : 330 pour la lamotrigine, 332 pour le lévétiracetam, et 328 pour le zonisamide. L'âge moyen des participants était de 39-3 ans, et 17.9% avaient moins de 18 ans. Le lévétiracetam n'a pas répondu à notre définition de non-infériorité par rapport à la lamotrigine (HR=1.18 [IC 97.5%= 0.95 à 1.47]. Le zonisamide a répondu à la définition de non-infériorité par rapport à la lamotrigine (HR =1.03 [IC 97.5%= 0.83 à 1.28]). Il a été estimé qu'à 2 ans de suivi que 5% de moins de participants avaient une rémission sous lévétiracetam par rapport à la lamotrigine (95% CI -13 à 3) et 1% de moins sous zonisamide par rapport à la lamotrigine (-9 à 7). Le temps médian pour rémission à 12 mois étaient de 516 jours (IC 95 % : 457-577) pour la lamotrigine, de 588 jours (472-706) pour le lévétiracétam et de 530 jours (453-601) pour le zonisamide. Les résultats de l'analyse per-protocole ont montré que la rémission à 12 mois était supérieure avec la lamotrigine qu'avec le lévétiracetam (HR= 1.32 [97.5% CI 1.05 à 1.66]) et avec le zonisamide (HR= 1-37 [1.08-1.73]). Aucune différence significative n'a été constatée en ce qui concerne le délai de rémission à 24 mois et le délai avant la première récidive de crise (en analyse ITT). L'analyse du délai global d'échec du traitement pour quelque raison que ce soit a montré que la lamotrigine était significativement moins susceptible d'échouer que le lévétiracétam (HR 0.60 [IC 0.46-0.77]) ou que le zonisamide (HR 0.46 [IC 0.36-0.60]). Par rapport à la lamotrigine, il y a eu 16% (IC 95% 9-23) d'échecs thérapeutiques en plus sous lévétiracetam et 23% (15-30) d'échecs thérapeutiques en plus sous zonisamide à 2 ans. Le lévétiracetam était significativement plus susceptible d'échouer que la lamotrigine en raison d'effets indésirables (HR 0.53 [95% CI 0.35-0.79]) mais pas en raison d'un contrôle inadéquat des crises (0.67 [0.45-1.01]). De même, le zonisamide était significativement plus susceptible d'échouer que la lamotrigine en raison d'effets indésirables (0.37 [0.25-0.55]) mais pas en raison d'un contrôle insuffisant des crises (0.76 [0.50-1.15]). La prévalence des effets secondaires était de 33% pour la lamotrigine, 44% pour le lévétiracetam et 45% pour le zonisamide. Globalement, chez les adultes, la lamotrigine a été associée à un meilleur profil sur les mesures autodéclarées que le lévétiracetam (effet négatif sur les scores d'anxiété, de dépression, et de qualité de vie globale) ou le zonisamide (effet négatif sur les scores de dépression, et de qualité de vie globale).

Conclusion

Le zonisamide a satisfait la définition des auteurs de non-infériorité pour le critère principal, à savoir le délai de rémission à 12 mois (analyse ITT), par rapport à la lamotrigine, mais pas le lévétiracétam, car la possibilité d'une différence cliniquement importante ne pouvait être exclue. Aucune différence significative n'a été trouvée entre la lamotrigine et le zonisamide pour le temps de rémission à 24 mois et le temps avant la première crise. Cependant, le lévétiracétam et le zonisamide étaient significativement plus susceptibles d'échouer que la lamotrigine et cet échec thérapeutique était principalement dû aux effets indésirables associés au lévétiracétam et au zonisamide. L'analyse per protocole du délai de rémission à 12 mois, qui a pris en compte les échecs thérapeutiques, a montré que la lamotrigine était supérieure au lévétiracétam et au zonisamide. L'initiation du traitement par la lamotrigine a été associée à moins d'effets indésirables que le lévétiracétam ou le zonisamide. zonisamide, et les effets indésirables psychiatriques étaient plus nombreux avec le lévétiracétam et le zonisamide. Les analyses de la qualité de vie ont montré que, par rapport à la lamotrigine, le lévétiracetam et le zonisamide étaient associés à des scores de qualité de vie globale et de dépression plus mauvais. L'analyse coût-utilité a montré que ni le lévétiracétam ni le zonisamide n'étaient rentables par rapport à la lamotrigine aux seuils de rentabilité utilisés par le NHS au Royaume-Uni.

(Cardiac autonomic dysfunction and risk of sudden unexpected death in epilepsy
W. Szurhaj, A. Leclancher, A. Nica, B. Périn, P. Derambure, P. Convers, L. Mazzola, B.Godet, M.Faucanie, M.C. Picot, and J.De jonckheere.  Neurology 2021 May 25;96(21):e2619-e2626. doi: 10.1212/WNL.0000000000011998)

Rationnel :

La SUDEP (Sudden Unexpect Death in Epileptic Patient) est une complication tragique de l’épilepsie. Elle résulte d’une défaillance cardio-respiratoire post-critique. Une dysfonction du système nerveux autonome a été évoquée comme pouvant représenter un facteur de risque de SUDEP. Une étude récente a montré que les patients présentant une épilepsie sur  mutation d’un gène SCN  et décédés de SUDEP avaient une dysfonction autonomique cardiaque interictale plus importante. L’extrapolation de ces résultats aux autres causes d’épilepsie reste incertaine. La plupart des diverses études sur la question n’ont pas réussi à démontrer une atteinte dysautonomique au repos plus importante chez les patients décédés de SUDEP.

L’hypothèse de ce travail était que les patients à risque de SUDEP avaient surtout une mauvaise réponse autonomique cardiaque lors d’une stimulation sympathique telle qu’on l’observe au cours des crises. Les auteurs ont donc étudié l’activité autonomique cardiaque chez les patients décédés de SUDEP au repos et au décours d’une stimulation sympathique par hyperventilation comparativement à une population contrôle.

Méthodes :

Etude cas témoin rétrospective, multicentrique française (Amiens, Lille, Rennes, Limoges, Saint-Etienne).

Les patients inclus devaient être décédés d’une SUDEP définie ou probable et avoir un tracé EEG disponible récent comprenant au moins deux minutes de repos en dehors de toute stimulation avec un ECG interprétable, ainsi qu’une épreuve d’hyperpnée (HPN).

Les témoins étaient appariés sur le type d’épilepsie, la localisation du foyer épileptique, la pharmaco résistance, l’âge de début, la durée d’évolution et l’âge au moment de l’EEG.

La fréquence cardiaque (FC) et les paramètres de la variabilité de la FC (RMSSD, SDNN, LF, HF) ont été calculées au repos, à la fin et au décours (+2, +4 minutes) de l’HPN effectuée au cours des EEG standards.

Les évolutions de ces paramètres au cours du temps ont été  analysées avec des modèles linéaires mixtes.

Résultats :

20 patients SUDEP et 20 contrôles ont été inclus (10 hommes, 10 femmes) (âge moyen 32,5 +/- 2,5 ans, versus 35,5 +/-9,5) avec un délai entre l’EEG et la SUDEP de 2 (+/- 2,75) ans et un suivi des sujets contrôles de 4,75 (+- 2,5) ans.

Il n’y avait pas de différence significative des paramètres de la VFC entre les deux groupes au repos.

Dans le groupe contrôle, la FC s’élevait durant l’HPN (en moyenne +6,8 battements/min) et retournait à la valeur basale en environ 2 minutes ; le RMSSD diminuait pendant l’HPN avec un retour à la valeur basale en 4 minutes. En revanche, dans le groupe SUDEP, ni la FC ni le RMSSD ne se modifiaient de façon significative.

Un indice basé sur la différence de FC à 4 minutes post-HPN et à la fin d’HPN permettait de classer correctement 32 des 40 patients (80% des patients).

Conclusion :

Les patients décédés de SUDEP avaient une réaction autonomique cardiaque anormale lors de l’hyperventilation avec une réduction de la réponse sympathique physiologique. Ces résultats renforcent l’hypothèse d’une altération de la fonction autonomique cardiaque comme facteurs de risque de SUDEP.

L’étude de la réponse autonomique cardiaque à l’HPN pourrait constituer un biomarqueur du risque de SUDEP.

Toutefois, sa valeur prédictive devra être contrôlée dans des populations plus importantes.

Retrouvez-ci dessous la lettre transmise par l'ANSM au sujet des nouvelles conditions de prescription et de délivrance des spécialités à base de prégabaline (Lyrica^® et ses génériques) également téléchargeable ci-après : Annonce ANSM

INFORMATION TRANSMISE SOUS L’AUTORITE DE L’ANSM

Lettre aux professionnels de santé

Nouvelles conditions de prescription et de délivrance des spécialités à base de prégabaline (Lyrica^® et ses génériques)

Information destinée aux médecins généralistes, médecins en charge des Centres d’Evaluation et de Traitement de la Douleur (CETD), neurologues, psychiatres, anesthésistes, rhumatologues, oncologues, internistes libéraux et hospitaliers, incluant cliniques publiques et privées et les médecins exerçant en EHPAD, pharmaciens d’officine et hospitaliers (PUI).

Madame, Monsieur, Chère Consœur, Cher Confrère,

En accord avec l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), les laboratoires commercialisant des spécialités à base de prégabaline souhaitent vous informer de la modification de leurs conditions de prescription et de délivrance à compter du 24 mai 2021[i].

Résumé

Le dernier rapport d’addictovigilance du Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance-Addictovigilance (CEIP-A) de Toulouse datant de 2020 a montré une augmentation importante du nombre des cas d’abus, de dépendance, de mésusage et d’ordonnances falsifiées relatifs aux spécialités à base de prégabaline ainsi que des risques qui y sont associés.

Afin de limiter ces situations, les nouvelles conditions de prescription et de délivrance à compter du 24 mai 2021 sont donc les suivantes :

• prescription sur ordonnance sécurisée obligatoire
• et durée maximale de prescription réduite à 6 mois.

Conduite à tenir par les prescripteurs :

• Pour toute spécialité à base de prégabaline, utiliser obligatoirement une ordonnance sécurisée.

• Inscrire la durée de la prescription sur l’ordonnance. Elle ne doit pas excéder 6 mois de traitement. La poursuite du traitement nécessitera une nouvelle prescription.

• Le chevauchement des ordonnances reste autorisé afin d’éviter toute interruption brutale du traitement chez les patients épileptiques.

Conduite à tenir par les pharmaciens :

• Délivrance :
  • sur présentation d’une ordonnance sécurisée.
  • mensuelle. A renouveler 5 fois maximum sur mention expresse du prescripteur.
• Il n’y aura pas de rappel des lots déjà commercialisés.

Informations complémentaires

Le risque d'abus, de mésusage et de dépendance est décrit dans l’information produit des spécialités à base de prégabaline. La prégabaline doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus médicamenteux et/ou de toxicomanie. Le patient doit être surveillé pour détecter tout signe d'abus, de mésusage ou de dépendance à la prégabaline, qui peuvent se traduire, par exemple, par le développement d'une tolérance, une augmentation de la dose ou le signalement d’un comportement de recherche de médicaments.

Les principales complications liées à l’abus/au mésusage de la prégabaline sont un coma, des troubles de la conscience, une désorientation, une confusion.

Par ailleurs, la prégabaline pourrait diminuer le seuil de tolérance aux opioïdes, ce qui entraînerait un risque augmenté de dépression respiratoire et de décès liés aux opioïdes. Des cas d'insuffisance respiratoire, de coma et de décès ont été rapportés chez des patients traités par prégabaline et opioïdes et/ou d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central.

Pour rappel, la prégabaline est indiquée chez l’adulte dans le traitement :

- des douleurs neuropathiques périphériques et centrales ;

- des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire en association ;

- du Trouble Anxieux Généralisé (TAG).

Le rapport bénéfice/risque de la prégabaline reste favorable lorsqu’elle est prescrite et administrée dans ces indications conformément au résumé des caractéristiques du produit en vigueur.

Nous vous rappelons que :

• la posologie doit être diminuée progressivement avant l’arrêt du traitement pour éviter un syndrome de sevrage,
• la prégabaline doit être délivrée dans les plus petits conditionnements possibles, adaptés à la prescription,
• toute prescription concomitante de prégabaline avec des opioïdes doit être effectuée avec précaution,
• chez les patients présentant un risque d’abus/de mésusage, un report des prescriptions vers la gabapentine (Neurontin^® et génériques) doit être signalé le cas échéant à votre CEIP-A.

Les informations complémentaires sont accessibles sur le site de l’ANSM à l’aide de ce lien.

Déclaration des effets indésirables

Déclarez immédiatement tout effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament auprès de votre Centre Régional de Pharmacovigilance ou sur www.signalement-sante.gouv.fr.

Pour plus d'information sur les médicaments, consultez les sites https://www.ansm.sante.fr/ ou base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr.

Addictovigilance

Déclarez les cas d'abus, de dépendance et d'usage détourné auprès de votre Centre d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance-Addictovigilance (CEIP-A) ou sur www.signalement-sante.gouv.fr.

Information médicale

La liste des spécialités concernées est disponible sur le site de l’ANSM : https://www.ansm.sante.fr/informations-de-securite/.

Nous vous prions d’agréer, Madame, Monsieur, Chère Consœur, Cher Confrère, nos salutations distinguées.

_________________________________

[i] Publication de l’arrêté du 12 février 2021 au JO du 24 février 2021

Date du communiqué : 5 mai 2021